Der exzentrische Arzt Dr. Dolittle (Robert Downey Jr.) leidet auch nach sieben Jahren noch unter dem Tod seiner geliebten Frau. Seitdem hat er sich mit ein paar exotischen Tieren auf seinem Familienanwesen Dolittle Manor vor der Außenwelt verschanzt. Doch als die junge Queen Victoria (Jessie Buckley) schwer erkrankt, liegt es an Dolittle, ein Heilmittel zu finden. Also verlässt er sein Refugium, um sich auf eine gefährliche Mission zu begeben, bei der er auf alte Feinde trifft, aber auch neue seltsame Kreaturen kennen lernt, die in ihm neuen Lebensmut wecken.

Die Bad Boys und knallharten Detectives Mike Lowrey (Will Smith) und Marcus Burnett (Martin Lawrence) waren früher ein Dream-Team. Doch seit Jahren sind die beiden zerstritten und gehen getrennte Wege. Marcus hat sogar den Polizeidienst ganz an den Nagel gehängt und verdient sich sein Geld lieber als Privatdetektiv. Mike ärgert sich derweil mit seinem neuen Partner herum. Die Wege von Marcus und Mike kreuzen sich erst wieder, als ein albanischer Söldner Jagd auf die beiden macht.

1917, der Erste Weltkrieg tobt: Die beiden britischen Soldaten Schofield (George Mackay) und Blake (Dean-Charles Chapman) werden auf eine Mission geschickt, die unmöglich scheint. In einem Wettlauf gegen die Zeit sollen sie sich quer durch das verfeindete Gebiet schlagen, um eine wichtige Nachricht zu überbringen. Vom Scheitern oder Gelingen ihrer Mission hängen über 1.600 Menschenleben ab. Denn schaffen sie es nicht rechtzeitig, könnten ihre Kameraden in eine tödliche Falle tappen ? unter anderem Blakes Bruder.

Die Gang ist wieder da, aber das Spiel hat sich verändert. Als Spencer (Alex Wolff) mit dem Video-Game experimentiert, wird nicht nur er erneut in das Spiel gezogen. Neben Martha (Morgan Turner), die Bethany (Madison Iseman) und Fridge (Ser'Darius Blain) überreden will, ihren Freund zurückzuholen, landen auch Spencers Großvater Eddie (Danny DeVito) und Fridges Opa (Danny Glover) unbeabsichtigt mit im Dschungel. Dumm nur, dass das Spiel wieder macht, was es will: So steckt Eddie nun im von Dwayne Johnson verkörperten, selbstverliebten Muskelberg-Avatar, während Danny Glovers Avatar von Kevin Hart gespielt wird, der sich erstmal freut, dass er so tolle Oberschenkel hat. Da sind Lacher vorprogrammiert.

Arthur Fleck (Joaquin Phoenix) kämpft mit psychischen Problemen und dem Leben an sich. Ein psychischer Tick lässt ihn unkontrolliert immer dann loslachen, wenn er nervös ist. Insgeheim träumt der Clown-Darsteller von einer Karriere als Stand-up-Comedian. Doch bei einem Auftritt scheitert er kolossal und wird im Anschluss zum Gespött der ganzen Stadt, nachdem eine Aufzeichnung des Gigs im Fernsehen landet.  Als Arthur auch noch seinen Job verliert, tickt er endgültig aus und setzt eine Lawine der Gewalt in Gang, die kaum mehr aufgehalten werden kann: Der Joker ist geboren. 

Nach der Trennung von ihrem Freund Joker sucht die ehemalige Psycho-Therapeutin Harley Quinn (Margot Robbie) in Gotham City nach einer neuen Aufgabe. Die findet sie in der Superheldinnen-Truppe "Birds of Prey", bestehend aus Huntress (Mary Elizabeth Winstead), Black Canary (Jurnee Smollett-Bell) und Renee Montoya (Rosie Perez), die gerne in Sachen Selbstjustiz unterwegs sind. Gemeinsam machen sie Jagd auf den narzisstischen Bösewicht Roman Sionis aka Black Mask (Ewan McGregor) und seine rechte Hand Zsasz (Chris Messina), die die junge Cass (Ella Jay Basco) bedrohen.